2022年12月13日，由北京中西醫(yī)結合學會腎臟病專業(yè)委員會舉辦的《腎病月月壇（第8期）——非典型膜性腎病的病理表現(xiàn)及鑒別診斷思路》于線上成功舉行。本次論壇由北京中西醫(yī)結合學會腎臟病專業(yè)委員會主任委員、解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心謝院生教授擔任大會主席，北京大學第一醫(yī)院王素霞教授、山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院王利華教授作為講課嘉賓，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院顧樂怡教授、中南大學湘雅醫(yī)院許輝教授、山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院王晨教授、武漢市第一醫(yī)院熊飛教授以及天津市第一中心醫(yī)院常文秀教授作為本次大會的討論嘉賓。
謝院生教授致辭
疫情可能影響大家相聚，但阻止不了學術交流，“腎病月月壇”第8期如期而至。謝教授代表北京中西醫(yī)結合學會腎臟病專業(yè)委員會對各位專家、各位同仁及各位朋友出席本期“腎病月月壇”表示熱烈的歡迎和衷心的感謝。
眾所周知，腎臟病患病率很高，特別是膜性腎病，在很多單位的腎活檢比率中占據(jù)第一；膜性腎病的無創(chuàng)診斷和治療手段日新月異；而且膜性腎病的異質性很大，很多膜性腎病的病理表現(xiàn)幾乎一致，但是致病原因卻不一致，診療手段應對應病因。基于此背景，“腎病月月壇”自今年5月17日以來開始舉辦，在每個月的第三周的周二晚上，每月一期，每期一個主題，已經(jīng)舉辦了七期，包括“激素和免疫抑制劑在膜性腎病的合理應用”、“利妥昔單抗在膜性腎病的合理應用”、“原發(fā)性和繼發(fā)性膜性腎病的鑒別”及“中醫(yī)對膜性腎病的認識”、“膜性腎病的抗原分類及發(fā)病機制”、“膜性腎病的臨床表現(xiàn)、無創(chuàng)診斷和病理診斷”以及“膜性腎病的自發(fā)緩解和非免疫抑制治療”。今天是第8期，本期論壇的主題是“非典型膜性腎病的病理表現(xiàn)及鑒別診斷思路”。邀請的講者和點評、討論嘉賓都是業(yè)內非常著名的臨床專家、研究生導師、腎內科主任，具有豐富的臨床、教學和科研經(jīng)驗，相信他們的分享一定會對大家的臨床診療有所幫助。
王素霞教授發(fā)表演講
講題：非典型膜性腎病的病理表現(xiàn)及鑒別診斷思路
“不同致病性抗原的檢測有助于非典型MN的病因學診斷”
王素霞教授在線分享了非典型膜性腎病診斷和鑒別診斷的思路。首先介紹了膜性腎病的基本病理特征，以及近十年來膜性腎病致病性抗原的研究有了飛速的進展，尤其在2009年Beck團隊發(fā)現(xiàn)了原發(fā)性MN的抗原PLA2R及血清抗體IgG4。使得對MN的認識有了飛躍的進展。王教授指出對于非典型膜性腎病的診斷，首先應當根據(jù)其病理表現(xiàn)進行初步的判斷。繼發(fā)性MN常表現(xiàn)為不典型MN，光鏡檢查、免疫熒光、IgG亞型-輕鏈、抗原檢測和電鏡檢查等有助于典型與非典型MN的鑒別診斷。多種病因可導致繼發(fā)性膜性腎病，青年人應排除外感染、自身免疫病、藥物、毒物（汞）等相關MN；老年人注意排除外腫瘤相關MN。腫瘤相關MN的抗原種類包括NELL-1，IgG亞型以IgG1為主，第二位與腫瘤相關的MN抗原為THSD7A，也有相關文獻表明極少數(shù)腫瘤相關MN也可表達PLA2R。王教授還指出不同致病性抗原的檢測有助于繼發(fā)性MN的病因學診斷，MN為一類病理形態(tài)相似的損傷模式，推薦基于抗原與繼發(fā)性疾病相結合的MN新分類，將為臨床治療與發(fā)病機制探討提供重要依據(jù)。
王利華教授發(fā)表演講
講題：山重水復疑無路-- 一例疑難膜性腎病的診斷之路
“多發(fā)性肌炎（PM）/皮肌炎（DM）是否會引發(fā)腎損害？”
王利華教授首先全面細致的分享了一例疑難膜性腎病的病例。該患者為一退休男性，主因全身浮腫伴泡沫尿1月余，于今年10月入院。該患者在體檢中發(fā)現(xiàn)蛋白尿，入院化驗顯示：尿常規(guī)檢測為蛋白2+，尿潛血2+，24小時尿蛋白2.27g/d，血清白蛋白37.6g/L，腎功能未見異常。一個月后雙腿水腫，病情加重入院檢查尿蛋白3+，尿隱血3+，24小時尿蛋白7.3g/d，血清白蛋白12.7g/L，血肌酐也出現(xiàn)異常，伴有糖尿病。該患者入院后生命體征正常，具有顏面浮腫、雙下肢中重度對稱可凹形水腫等陽性體征。同時，該患者也進行了輔助檢查包括補體、抗核抗體、血沉、甲功、腫標、彩超等。ANA強陽性，抗SmD1抗體陽性、抗U1-snRNP抗體陽性、血清補體C3降低，為明確診斷，對該患者進行了腎活檢，通過腎臟病理診斷出該患者為非典型MN，建議完善相關檢查，尋找繼發(fā)原因，足細胞有損傷，疑似腎小球微小病變，另外患者存在明顯的急性腎小管損傷。結合病理及臨床癥狀，給予相應的治療方案，目前診斷為腎病綜合征（不典型膜性腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡性腎炎）、足細胞病是否為腎小球微小病變還有待討論，以及急性腎損傷、肺部感染（敗血癥）、結締組織病（系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性炎癥性肌病、可能為多發(fā)性肌炎）、藥物肝損傷以及2型糖尿病。針對該病例的治療，主要采用免疫抑制劑甲潑尼龍和地塞米松（因感染而中斷），另外間斷的輸白蛋白和依諾肝素的抗凝以及保肝治療。治療過程中目前存在的主要問題為治療效果不理想以及AKI持續(xù)不緩解，激素治療后肌酸激酶升高，同時該患者免疫抑制劑使用受限。最后王利華教授針對該病例的診斷和治療提出了更多有價值的思考，包括下一步的治療方案調整，足細胞病的解釋以及是否診斷為狼瘡性疾病還是合并多發(fā)性肌炎？
【專家觀點薈萃】
顧樂怡教授：
顧教授高度肯定了“腎病月月壇”是個高水平的平臺，王素霞教授精彩地講授了關于膜性腎病的病理病變及其機制、診斷與鑒別診斷以及分類發(fā)展方向，顧教授指出靶抗原的精準檢測可更好地明晰MN的發(fā)病機制，診斷趨勢也由單純影像形態(tài)診斷過渡到病機診斷。王利華教授講授的經(jīng)典病例，目前依靠透析治療，主要因為未達到容量平衡，同時顧教授依據(jù)病例中患者年齡、癥狀體征及臨床檢測結果等實際情況，推測該患者系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE的可能性非常大，同時顧教授給出了細致地疾病推理診斷思路，如患者ANA為1：1280S、補體C3下降、抗SmD1抗體及抗U1-snRNP抗體均陽性， 同時患者的C1q（++）、C3（++）以及Ig多亞型陽性，且出現(xiàn)“滿堂亮“現(xiàn)象，由此判斷患者可能為 V型狼瘡腎炎，以膜性腎病表現(xiàn)為主等。隨后，顧教授針對患者腎功能不全的病機、考慮診斷為免疫性疾病的原因、目前治療方案可能存在的問題以及應該如何調整等，都給出了詳盡的解釋和說明，如，顧教授強調了該患者因感染而中斷了免疫抑制的治療，使得患者的免疫情況未得到完全的醫(yī)治；關注患者是否合并皮肌炎，注意皮肌炎可能出現(xiàn)危象，會引發(fā)腎功能迅速惡化，合理應用RAAS阻斷劑可以減少危象發(fā)生；在感染控制后，建議給予免疫抑制治療，促進腎功能的恢復；對于V 型狼瘡，首選鈣調磷酸酶抑制劑加激素治療，貝利尤可能對部分指標效果較好，但對嚴重活動性狼瘡難以控制，臨床緩解還需更多得依賴其他免疫抑制劑治療。針對足細胞病變，更考慮可能是狼瘡引發(fā)的一系列病變。預后方面，要關注腎小管損傷恢復情況，注意解決容量失衡問題，顧教授指出對于某些容量不平衡，特別是水腫、腎病綜合征患者，可使用SCUF，因為應用透析濾過容易影響患者血壓，不利于腎小管修復。顧教授重點突出、言簡意賅、見解獨到且內容豐富地對講題給予了精彩點評。
許輝教授：
許教授同意顧教授的觀點，也認為病例患者的診斷應考慮是免疫相關性疾病，尤其是V型狼瘡的可能性大，并指出經(jīng)過一段時間治療后，應注意關注患者腎臟大小、血流變化的情況，進而調整為更有利于腎功能恢復的治療方案。對于此類病人，許教授毫無保留的分享了經(jīng)科經(jīng)驗：采用“保護性透析”，比如在給予SCUF前日，輸注白蛋白但不利尿，上機后再輸注一瓶白蛋白，在輸注同時緩慢脫水。其次，要注意抗凝，關注患者的D-二聚體及血小板情況，針對病例出現(xiàn)D-二聚體降低，可以考慮給予低分子肝素加尿激酶進行抗凝，疏通患者的微循環(huán)，加強患者腎臟的灌注，以利于患者腎臟的康復。病例患者下一階段需要根據(jù)B細胞和CD3/CD4數(shù)量，選擇適宜的免疫抑制劑，該患者目前需平衡免疫活躍對腎臟的損害以及機體本身的免疫功能能否耐受該免疫抑制劑的問題。通常，T細胞＜500個/微升或者B細胞不那么高或者尿IgG亦很低，同時結合24小時尿蛋白量、尿蛋白是以大分子蛋白為主，還是以小分子蛋白為主，若患者血IgG低，而尿IgG高，更可能是尿蛋白丟失過多，此時應用免疫抑制劑會更大膽些，否則，需要先加強賠補，再緩慢小量嘗試使用免疫抑制劑。FSGS和MCD都可歸為足細胞病，許教授強調顧及該患者年齡偏大，腎功能已經(jīng)受損，使用他克莫司差強人意，可考慮給予小量CD20，經(jīng)過10~20天臨床觀察，再結合患者實際情況，評估是否可以使用免疫抑制劑。
王晨教授：
王教授指出抗原檢測及IgG分型有助于臨床明晰不典型膜性腎病或者繼發(fā)性膜性腎病和特發(fā)性膜性腎病，能夠解決一些病理診斷上的困惑，給臨床一些病因學指導。山西省腎臟病理中心腎內科和病理科，共同研究了1996年~2016年二十年的膜性腎病，結果顯示腎穿刺活檢前十年與后十年相比MN患者的比例由7.96%上升到21.52%，可見MN在山西的發(fā)病率很高，這可能與地域、環(huán)境以及腎穿病例的選擇有一定的相關。另外，2016年以來，王教授團隊又回顧性分析176例MN，同時進行腎組織PLA2R和IgG亞型分析，發(fā)現(xiàn)原診斷為特發(fā)性膜性腎病的PLA2R陽性率為56.2%，不及大多文獻報道70%，這個很有可能是因為存在鑒別診斷困難的病例，低估了本地區(qū)不典型膜性腎病的可能，因此抗原檢測、病因分析顯得尤為重要。隨后，王教授詳述了既往對報告病例的思考以及結合前面專家建議做出的深度再思考。
熊飛教授：
熊教授指出膜性腎病的診斷是比較前沿的，臨床需要精準診療，只有診斷的精準才能實現(xiàn)精準的治療，這是疾病治療的關鍵。像PLA2R在原發(fā)性膜性腎病具有確切的診斷價值，PLA2R滴度可有助于指導治療、判斷預后。熊教授亦強調了疾病診斷需盡可能的一元化。在治療方面，熊教授認為當西醫(yī)已經(jīng)使用了免疫球蛋白、免疫抑制劑等多種手段，治療效果仍欠佳時，可以采用中西醫(yī)結合的方法，既往病例亦證實這一點。膜性腎病的治療要注重陰平陽秘，百病難治，調節(jié)好陰陽平衡，包括水液平衡、代謝平衡。最后，熊教授提出了幾點具有建設性的趨勢思考。
常文秀教授：
常教授指出血清抗原和抗體檢測為臨床診療提供了有價值的輔助作用，但腎臟病理檢測具有不可替代的地位，二者可以互相結合。常教授以一例抗原相關性腫瘤病例說明對一些特殊患者，如老年患者即使常規(guī)篩查沒有篩查出腫瘤的時候，如果存在相關抗原陽性，需要進一步深入篩查及增加臨床追蹤。常教授還提出PLA2R抗體陽性的典型膜性腎病的早期是否有有價值的臨床提示；針對染發(fā)等汞中毒、單克隆丙種球蛋白疾病等臨床篩查對象可能需要有條件地放寬。針對報告病例，常教授認為需要關注原發(fā)病是否得到有效控制，充分考慮引起腎功能不改善的可能繼發(fā)因素。對患者進行感染情況的評估及控制是切實需要的，這也是后期使用免疫抑制劑的重要考慮方面。此外，常教授還強調應關注患者可能存在血栓性問題。上述相關問題，常教授均進行了細致的闡述與剖析。
【專家線上圓桌探討】
Q1：腎活檢形態(tài)學檢測是否能對不典型膜性腎病進行更精細病因的推測？
A1：病理學檢測，操作和觀察都需要盡可能的細致，仔細觀察沉積的部位、是否有亞結構。不典型膜性腎病尤其要注重蛛絲馬跡，如當出現(xiàn)增殖性病變，從各個層面分析病因，將光鏡和電鏡相結合，并對應臨床進行病因的尋找，病因的確定是非常重要的。
Q2：當血檢和病理檢測不一致時，如何判斷是否是特發(fā)性膜性腎病？
A2：臨床上的膜性腎病是多種多樣的，如果在病理組織學上確實檢測到該抗原，不管此時是恢復期還是血檢為陰性，原位檢測到的抗原還是應該考慮其與這次的損傷相關。血檢和病理學檢測不一致時，病理檢測到而血檢為陰性時，原因需要做具體分析；血檢檢測到而形態(tài)學為陰性時，可能因為目前抗原較多，臨床實際亦無法將所有抗原都檢測到。
曾有研究報道，通過血檢抗體和腎臟病理組織學抗原檢測均為陽性的（雙陽性）患者比單純組織學抗原陽性的患者，預后會更差、更容易復發(fā)。
Q3：膜性腎病抗原的檢測非常重要，哪種檢測方法更好？
A3：膜性腎病多種抗原臨床檢測實現(xiàn)穩(wěn)定且特異需要做很多細致性工作，目前北大第一醫(yī)院已經(jīng)實現(xiàn)PLA2R使用石蠟，熒光和免疫組化方法的穩(wěn)定檢測，THSD7A近來也實現(xiàn)免疫組化方法的穩(wěn)定檢測，更多項目及方法學仍需要不斷摸索。在PLA2R染色中需注意模糊條帶狀沉積假陽性的可能；通常，顆粒樣的強陽性的分布是真陽性。總之，臨床需要多方法的嘗試，進而尋找到最佳條件，同時加強真假陽性的鑒別。
Q4：膜性腎病合并其他疾病時，如何判斷是一元化問題還是二元化？
A4：膜性腎病合并足細胞病，包括狼瘡性或者糖尿病性，均相對比較好判斷。除原發(fā)性足細胞病、FSGS和MCD外，膜性腎病屬于另外一組細胞病，它可以引起足突的彌漫性融合，光鏡下，若FSGS病變特別多，一般認為可能是繼發(fā)性病變，膜性腎病早期病變很輕，在易引發(fā)繼發(fā)性FSGS病因沒有的情況下，考慮為有可能合并了原發(fā)性足細胞損傷。一般來說，電鏡下，除早期膜和節(jié)段膜的足突不是彌漫性融合外，上皮下沉積的足突一般都是彌漫融合的。
PLA2R檢測已經(jīng)非常普及，目前主要有間接免疫熒光法IFT和酶聯(lián)免疫吸附法ELISA，前者敏感性高，后者具有可定量的優(yōu)勢，像歐蒙的PLA2R試劑盒，ELISA檢測＞20RU/mL時，可以診斷為陽性，當介于2~20RU/mL時，需要結合IFT進行檢測，IFT檢測為陽性則考慮為陽性，若為陰性，則可以排除。目前膜性腎病相關抗原至少有12種，臨床可以通過相關已上市的抗原試劑盒進行檢測，同時根據(jù)實際情況進行組織學檢測。
疾病解釋方面盡可能一元化，在單個疾病無法解釋清楚的時候，再考慮多元化。
最后，謝院生教授對本次論壇進行了總結：蛋白尿與血尿同時出現(xiàn)時，除外常見原因，應考慮免疫相關疾病病因，如腫瘤、感染、藥物等。病理出現(xiàn)復雜性病理改變，尤其是PLA2R抗體陰性的患者，需要特別深入且全面的尋找可能的病因，這是診療的關鍵，因為這提示是一個不典型膜性腎病或者繼發(fā)性膜性腎病，只有明確病因，在去除病因后，膜性腎病才能緩解，比如腫瘤相關性膜性腎病，切除腫瘤后，膜性腎病即可好轉。
膜性腎病的診斷，已不僅是簡單的進行原發(fā)性和繼發(fā)性膜性腎病分類，還應考慮是什么抗原相關性膜性腎病。膜性腎病相關抗原應能檢盡檢，因為抗原不同，代表的病因亦不同，如NELL-1及THSD7A陽性可能與腫瘤相關，此時需要對患者進行相關腫瘤的全面篩查。
講題中的經(jīng)典病例，通過提供的一系列線索，可以解釋患者的蛋白尿屬于典型的腎病綜合征，患者急性腎損傷（AKI）是由于腎小管壞死造成的，引起腎小管壞死的病因是否是感染，還是其他病因，仔細詢查是非常有必要的。依據(jù)前述分析，有可能是狼瘡或者是混合性結締組織病或者是其他問題。按照EULAR/ACR 關于SLE的評分，該患者ANA強陽性，Sm抗體陽性，腎臟損害，尤其是膜性腎病這一項就8分，腎組織C1q陽性，免疫熒光接近于滿堂亮，補體C3降低，還有胸腔積液和心包積液，狼瘡腎炎診斷基本成立。但是如果將該患者歸為狼瘡腎炎的話，存在兩個不典型的情況：第一個，缺乏增殖性狼瘡和多部位電子致密物沉積的表現(xiàn)，活動性病變和慢性化病變都不典型；第二個，患者RNP陽性，該抗體陽性多提示為混合性結締組織病。如果考慮是混合型結締組織病，雖然血清學檢查與之吻合，但在臨床標準方面，除肌炎外，沒有手指腫脹、滑膜炎、雷諾現(xiàn)象、肢端硬化，而且抗SmD1抗體陽性，因此，診斷為混合性結締組織病不成立。綜合各位專家意見，該患者是免疫相關性膜性腎病，更趨向于狼瘡的診斷。治療方面，則相應地，應加強免疫抑制治療，如果考慮是 V型狼瘡，應該使用鈣調磷酸酶抑制劑（CNIs），但該患者腎功能不全，AKI較明顯，更建議使用激素+嗎替麥考酚酯（MMF），并嚴密觀察，因為MMF骨髓抑制作用較小，腎小管損傷較輕，可以0.75g/次，一天兩次。同時注意對該患者的感染源進行排查。像CD20的單克隆抗體，存在繼發(fā)感染的問題，且起效多需要半年左右。另外，該患者可以考慮結合中醫(yī)藥的方法進行治療，采取扶正祛邪，減毒增效，陰平陽秘。預后方面，患者病理形態(tài)學顯示腎臟損害不是很嚴重，可以嘗試治療三個月到半年時間，觀察患者的腎功能是否可以恢復，若仍不能恢復，再考慮維持性透析治療。在免疫抑制治療時候，需要注意防范感染的發(fā)生。
至此，本期論壇成功落下帷幕。
檢驗月月壇（第8期）自身免疫性肝病實驗診斷進展 
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